yangiliklar

Kaxeksiya - bu vazn yo'qotish, mushak va yog 'to'qimalarining atrofiyasi va tizimli yallig'lanish bilan tavsiflangan tizimli kasallik. Kaxeksiya saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarning asosiy asoratlari va o'lim sabablaridan biridir. Taxminlarga ko'ra, saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda kaxeksiya bilan kasallanish 25% dan 70% gacha bo'lishi mumkin va har yili dunyo bo'ylab 9 millionga yaqin odam kaxeksiyadan aziyat chekadi, ularning 80% tashxisdan keyin bir yil ichida vafot etishi kutilmoqda. Bundan tashqari, kaxeksiya bemorning hayot sifatiga (QOL) sezilarli darajada ta'sir qiladi va davolanish bilan bog'liq toksiklikni kuchaytiradi.

Kaxeksiyaga samarali aralashuv saraton bilan kasallangan bemorlarning hayot sifatini va prognozini yaxshilash uchun katta ahamiyatga ega. Biroq, kaxeksiyaning patofizyolojik mexanizmlarini o'rganishda ba'zi yutuqlarga qaramay, mumkin bo'lgan mexanizmlar asosida ishlab chiqilgan ko'plab dorilar faqat qisman samarali yoki samarasizdir. Hozirda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlangan samarali davolash usuli mavjud emas.

Kaxeksiya (isrof qilish sindromi) saratonning ko'plab turlari bilan og'rigan bemorlarda juda keng tarqalgan bo'lib, ko'pincha vazn yo'qotish, mushaklarning zaiflashishi, hayot sifatining pasayishi, funktsiyaning buzilishi va omon qolishning qisqarishiga olib keladi. Xalqaro miqyosda kelishilgan standartlarga ko'ra, bu multifaktorial sindrom tana massasi indeksi (BMI, vazn [kg] bo'yi [m] kvadratiga bo'linish) 20 dan kam yoki sarkopeniya bilan og'rigan bemorlarda olti oy ichida 5% dan ortiq vazn yo'qotish yoki 2% dan ortiq vazn yo'qotish sifatida aniqlanadi. Hozirgi vaqtda Qo'shma Shtatlar va Evropada saraton kaxeksiyasini davolash uchun maxsus dori-darmonlar tasdiqlanmagan, buning natijasida davolash imkoniyatlari cheklangan.
O'tkir saraton bilan og'rigan bemorlarda ishtahani va vaznni yaxshilash uchun past dozada olanzapinni tavsiya qiladigan so'nggi ko'rsatmalar asosan bitta markazda o'tkazilgan tadqiqot natijalariga asoslangan. Bunga qo'shimcha ravishda, progesteron analoglari yoki glyukokortikoidlardan qisqa muddatli foydalanish cheklangan foyda keltirishi mumkin, ammo nojo'ya ta'sirlar xavfi mavjud (masalan, tromboembolik hodisalar bilan bog'liq progesterondan foydalanish). Boshqa dorilarning klinik sinovlari tartibga soluvchi ruxsat olish uchun etarli samaradorlikni ko'rsata olmadi. Yaponiyada anamorin (o'sish gormoni chiqaradigan peptidlarning og'zaki versiyasi) saraton kaxeksiyasini davolash uchun tasdiqlangan bo'lsa-da, preparat faqat tana tarkibini ma'lum darajada oshirdi, tutqich kuchini yaxshilamadi va oxir-oqibat AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan. Saraton kaxeksiyasini xavfsiz, samarali va maqsadli davolashga shoshilinch ehtiyoj bor.
O'sishning differentsiatsiya omili 15 (GDF-15) stressdan kelib chiqadigan sitokin bo'lib, orqa miyada glia-oliy neyrotrofik faktor oilasi retseptorlari alfa-o'xshash oqsil (GFRAL) bilan bog'lanadi. GDF-15-GFRAL yo'li anoreksiya va vaznni tartibga solishning asosiy regulyatori sifatida aniqlangan va kaxeksiya patogenezida rol o'ynaydi. Hayvon modellarida GDF-15 kaxeksiyani keltirib chiqarishi mumkin va GDF-15 inhibisyonu bu alomatni engillashtirishi mumkin. Bundan tashqari, saraton kasalliklarida GDF-15 ning yuqori darajalari tana vazni va skelet mushaklari massasining pasayishi, kuchning pasayishi va omon qolishning qisqarishi bilan bog'liq bo'lib, GDF-15 ning potentsial terapevtik maqsad sifatida qiymatini ta'kidlaydi.
ponsegromab (PF-06946860) aylanib yuruvchi GDF-15 bilan bog'lanishga qodir bo'lgan yuqori selektiv insoniylashtirilgan monoklonal antikor bo'lib, shu bilan uning GFRAL retseptorlari bilan o'zaro ta'sirini inhibe qiladi. Kichkina ochiq yorliqli faza 1b sinovida saraton kaxeksiyasi va aylanma GDF-15 darajalari ko'tarilgan 10 bemor ponsegromab bilan davolandi va vazn, ishtaha va jismoniy faollikda yaxshilanishni ko'rsatdi, shu bilan birga sarum GDF-15 darajalari inhibe qilindi va salbiy ta'sirlar past bo'ldi. Shunga asoslanib, GDF-15 kasallikning asosiy patogenezi ekanligi haqidagi gipotezani sinab ko'rish uchun platsebo bilan solishtirganda aylanma GDF-15 darajasi yuqori bo'lgan saraton kaxeksiyasi bo'lgan bemorlarda ponsegromabning xavfsizligi va samaradorligini baholash uchun 2-bosqich klinik sinovini o'tkazdik.
Tadqiqotga saraton (kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni, oshqozon osti bezi saratoni yoki yo'g'on ichak saratoni) bilan bog'liq kaxeksiyasi bo'lgan kattalar, qon zardobidagi GDF-15 darajasi kamida 1500 pg / ml, Sharqiy o'simta konsorsiumi (ECOG) fitnes holati ≤3 ball va umr ko'rish davomiyligi kamida 4 oy bo'lgan kattalar ishtirok etdi.
Ro'yxatga olingan bemorlar tasodifiy ravishda 1:1:1 nisbatda teri ostiga har 4 haftada 3 dozada ponsegromab 100 mg, 200 mg yoki 400 mg yoki platsebo qabul qilish uchun tayinlangan. Asosiy yakuniy nuqta 12-haftada tana vaznining boshlang'ichga nisbatan o'zgarishi edi. Asosiy ikkilamchi yakuniy nuqta anoreksiya kaxeksiyasi uchun terapevtik funktsiyani baholash bo'lgan anoreksiya kaxeksiyasi pastki shkalasi (FAACT-ACS) ko'rsatkichining boshlang'ich darajasidan o'zgarishi edi. Boshqa ikkilamchi so'nggi nuqtalarga saraton bilan bog'liq kaxeksiya belgilari kundalik skorlari, jismoniy faollikdagi asosiy o'zgarishlar va kiyinadigan raqamli sog'liqni saqlash qurilmalari yordamida o'lchangan yurishning so'nggi nuqtalari kiradi. Minimal eskirish vaqti talablari oldindan belgilanadi. Xavfsizlikni baholashda davolanish vaqtidagi noxush hodisalar soni, laboratoriya tekshiruvlari natijalari, hayotiy ko'rsatkichlar va elektrokardiogrammalar mavjud. Tadqiqotning yakuniy nuqtalari tizimli skelet mushaklari bilan bog'liq bo'lgan lomber skelet mushaklari indeksidagi (skelet mushaklari maydoni balandligi kvadratiga bo'lingan) asosiy o'zgarishlarni o'z ichiga oladi.

Jami 187 bemor ponsegromabni 100 mg (46 bemor), 200 mg (46 bemor), 400 mg (50 bemor) yoki platsebo (45 bemor) olish uchun tasodifiy tayinlangan. Yetmish to‘rttasi (40 foiz) kichik hujayrali o‘pka saratoni, 59 nafari (32 foiz) me’da osti bezi saratoni va 54 nafari (29 foiz) kolorektal saraton bilan kasallangan.
100 mg, 200 mg va 400 mg guruhlari va platsebo o'rtasidagi farqlar mos ravishda 1,22 kg, 1,92 kg va 2,81 kg edi.

Rasmda ponsegromab va platsebo guruhlarida saraton kaxeksiyasi bo'lgan bemorlar uchun asosiy yakuniy nuqta (tana vaznining boshlang'ichdan 12 haftagacha o'zgarishi) ko'rsatilgan. Raqobatbardosh o'lim xavfi va davolanishni to'xtatish kabi boshqa bir vaqtning o'zida sodir bo'ladigan hodisalarga moslashtirilgandan so'ng, asosiy yakuniy nuqta Bayes qo'shma uzunlamasına tahlilining 12-hafta natijalaridan foydalangan holda qatlamli Emax modeli tomonidan tahlil qilindi (chapda). Birlamchi yakuniy nuqtalar ham shunga o'xshash tarzda tahlil qilindi, haqiqiy davolash uchun taxminiy maqsadlardan foydalangan holda, barcha bir vaqtda sodir bo'lgan hodisalardan keyin kuzatuvlar qisqartirildi (o'ngdagi rasm). Ishonch oraliqlari (maqolada ko'rsatilgan

400 mg ponsegromabning tana vazniga ta'siri saraton turi, sarum GDF-15 darajasining kvartili, platina asosidagi kimyoterapiya ta'siri, BMI va asosiy tizimli yallig'lanishni o'z ichiga olgan asosiy kichik guruhlarda izchil edi. Og'irlik o'zgarishi 12 haftada GDF-15 inhibisyoniga mos keldi.

Asosiy kichik guruhlarni tanlash davolash strategiyasining taxminiy maqsadi asosida o'limning raqobatbardosh xavfini to'g'irlagandan so'ng amalga oshirilgan post-hoc Bayes qo'shma uzunlamasına tahliliga asoslangan edi. Ishonch oraliqlari bir nechta tuzatishlarsiz gipotezalarni tekshirish o'rnini bosuvchi vosita sifatida ishlatilmasligi kerak. BMI tana massasi indeksini, CRP C-reaktiv oqsilni va GDF-15 o'sish differensiatsiyasi omili 15 ni ifodalaydi.
Dastlabki bosqichda ponsegromab 200 mg guruhidagi bemorlarning yuqori qismi ishtahaning kamaymaganligini qayd etdi; Platsebo bilan solishtirganda, ponsegromab 100 mg va 400 mg guruhlaridagi bemorlar 12-haftada ishtahaning yaxshilanishini, FAACT-ACS ko'rsatkichlarining mos ravishda 4,12 va 4,5077 ga o'sishini qayd etdilar. 200 mg guruhi va platsebo guruhi o'rtasida FAACT-ACS skorlarida sezilarli farq yo'q edi.
Oldindan belgilangan kiyinish vaqti talablari va qurilma bilan bog'liq muammolar tufayli, mos ravishda 59 va 68 bemor jismoniy faollik va yurishning so'nggi nuqtalaridagi o'zgarishlar to'g'risidagi ma'lumotni boshlang'ich darajaga nisbatan taqdim etdi. Ushbu bemorlar orasida platsebo guruhi bilan solishtirganda, 400 mg guruhidagi bemorlarda 12 haftada umumiy faollik o'sdi, kuniga 72 daqiqa harakatsiz jismoniy faollik ko'paydi. Bundan tashqari, 400 mg guruhida ham 12-haftada lomber skelet mushaklari indeksining o'sishi kuzatildi.
Noxush hodisalarning tez-tezligi ponsegromab guruhida 70% ni, platsebo guruhidagi 80% ni tashkil etdi va bir vaqtning o'zida tizimli saratonga qarshi terapiya olgan bemorlarning 90% da sodir bo'ldi. Ko'ngil aynishi va qayt qilish chastotasi ponsegromab guruhida past bo'lgan.