yangiliklar

Bu yilgi Lasker asosiy tibbiy tadqiqotlar mukofoti Demis Xassabis va Jon Jumperga aminokislotalarning birinchi tartibli ketma-ketligi asosida oqsillarning uch o‘lchovli tuzilishini bashorat qiluvchi AlphaFold sun’iy intellekt tizimini yaratishga qo‘shgan hissasi uchun berildi.

Ularning natijalari uzoq vaqtdan beri ilmiy jamoatchilikni bezovta qilgan muammoni hal qiladi va biotibbiyot sohasidagi tadqiqotlarni jadallashtirish uchun eshiklarni ochadi. Proteinlar kasallikning rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi: Altsgeymer kasalligida ular birikadi va yig'iladi; Saraton kasalligida ularning tartibga solish funktsiyasi yo'qoladi; Tug'ma metabolik kasalliklarda ular disfunktsiyaga ega; Kistik fibrozda ular hujayradagi noto'g'ri bo'shliqqa kiradilar. Bu kasallikni keltirib chiqaradigan ko'plab mexanizmlarning bir nechtasi. Protein tuzilishining batafsil modellari atom konfiguratsiyasini ta'minlashi, yuqori yaqinlikdagi molekulalarni loyihalash yoki tanlashni boshqarishi va dori-darmonlarni topishni tezlashtirishi mumkin.

Protein tuzilmalari odatda rentgen kristallografiyasi, yadro magnit rezonansi va krioelektron mikroskopiya yordamida aniqlanadi. Ushbu usullar qimmat va vaqt talab etadi. Bu atigi 200 000 ga yaqin strukturaviy ma'lumotlarga ega bo'lgan mavjud 3D oqsil strukturasi ma'lumotlar bazalariga olib keladi, DNK ketma-ketligi texnologiyasi 8 milliondan ortiq protein ketma-ketligini ishlab chiqardi. 1960-yillarda Anfinsen va boshqalar. aminokislotalarning 1D ketma-ketligi o'z-o'zidan va takroriy ravishda funktsional uch o'lchovli konformatsiyaga aylanishi mumkinligini aniqladi (1A-rasm) va molekulyar "chaperonlar" bu jarayonni tezlashtirishi va osonlashtirishi mumkin. Ushbu kuzatishlar molekulyar biologiyada 60 yillik muammoga olib keladi: aminokislotalarning 1D ketma-ketligidan oqsillarning 3D tuzilishini bashorat qilish. Inson genomi loyihasining muvaffaqiyati bilan bizning 1D aminokislotalar ketma-ketligini olish qobiliyatimiz sezilarli darajada yaxshilandi va bu muammo yanada dolzarb bo'lib qoldi.

Protein tuzilmalarini bashorat qilish bir necha sabablarga ko'ra qiyin. Birinchidan, har bir aminokislotadagi har bir atomning barcha mumkin bo'lgan uch o'lchovli pozitsiyalari ko'p izlanishlarni talab qiladi. Ikkinchidan, oqsillar atomlarni samarali konfiguratsiya qilish uchun kimyoviy tuzilmalarida komplementarlikdan maksimal darajada foydalanadilar. Proteinlar odatda vodorod aloqasi "qabul qiluvchi" (odatda azot vodorod bilan bog'langan) ga yaqin bo'lishi kerak bo'lgan yuzlab vodorod aloqasi "donorlari" (odatda kislorod) bo'lganligi sababli, deyarli har bir donor qabul qiluvchiga yaqin bo'lgan konformatsiyalarni topish juda qiyin bo'lishi mumkin. Uchinchidan, eksperimental usullarni o'rgatish uchun cheklangan misollar mavjud, shuning uchun tegishli oqsillarning evolyutsiyasi haqidagi ma'lumotlardan foydalangan holda 1D ketma-ketliklari asosida aminokislotalar orasidagi potentsial uch o'lchovli o'zaro ta'sirlarni tushunish kerak.

Eng yaxshi konformatsiyani izlashda atomlarning oʻzaro taʼsirini modellashtirish uchun dastlab fizikadan foydalanilgan va oqsillarning tuzilishini bashorat qilish usuli ishlab chiqilgan. Karplus, Levitt va Uorshel 2013 yilgi kimyo bo'yicha Nobel mukofotiga oqsillarni hisoblash simulyatsiyasi bo'yicha qilgan ishlari uchun berildi. Biroq, fizikaga asoslangan usullar hisoblash qimmat va taxminiy ishlov berishni talab qiladi, shuning uchun aniq uch o'lchovli tuzilmalarni oldindan aytib bo'lmaydi. Yana bir "bilimga asoslangan" yondashuv - bu sun'iy intellekt va mashinani o'rganish (AI-ML) orqali modellarni o'qitish uchun ma'lum tuzilmalar va ketma-ketliklarning ma'lumotlar bazalaridan foydalanish. Hassabis va Jumper ikkala fizika va AI-ML elementlarini qo'llaydi, ammo yondashuvning innovatsiyalari va sakrashi birinchi navbatda AI-MLdan kelib chiqadi. Ikki tadqiqotchi AlphaFold yaratish uchun yirik ommaviy ma'lumotlar bazalarini sanoat darajasidagi hisoblash resurslari bilan ijodiy birlashtirdilar.

Ular tuzilmaviy bashorat qilish jumboqini "hal qilganini" qanday bilamiz? 1994 yilda tuzilmani bashorat qilish jarayonini kuzatish uchun har ikki yilda bir marta yig'iladigan "Tuzilmani bashorat qilishning tanqidiy bahosi" (CASP) tanlovi tashkil etildi. Tadqiqotchilar tuzilishini yaqinda hal qilgan, ammo natijalari hali e'lon qilinmagan oqsilning 1D ketma-ketligini baham ko'rishadi. Bashoratchi ushbu 1D ketma-ketligidan foydalangan holda uch o'lchovli tuzilmani bashorat qiladi va baholovchi prognoz qilingan natijalar sifatini eksperimentalist tomonidan taqdim etilgan (faqat baholovchiga taqdim etilgan) uch o'lchovli tuzilma bilan solishtirish orqali mustaqil ravishda baholaydi. CASP haqiqiy ko'r-ko'rona tekshiruvlar o'tkazadi va uslubiy innovatsiyalar bilan bog'liq davriy ishlash ko'rsatkichlarini qayd etadi. 2020-yilda bo‘lib o‘tgan 14-CASP konferensiyasida AlphaFoldning bashorat natijalari samaradorlikdagi shu qadar pog‘onani ko‘rsatdiki, tashkilotchilar 3D tuzilmani bashorat qilish muammosi hal qilinganini e’lon qilishdi: ko‘pchilik bashoratlarning aniqligi eksperimental o‘lchovlarga yaqin edi.

Kengroq ahamiyati shundaki, Xassabis va Jumperning ishi AI-ML fanni qanday o'zgartirishi mumkinligini ishonchli tarzda namoyish etadi. Uning tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, AI-ML bir nechta ma'lumotlar manbalaridan murakkab ilmiy farazlarni yaratishi mumkin, diqqat mexanizmlari (ChatGPT-dagilarga o'xshash) ma'lumotlar manbalaridagi asosiy bog'liqliklar va korrelyatsiyalarni aniqlashi mumkin va AI-ML o'z chiqishi natijalari sifatini o'z-o'zidan baholay oladi. AI-ML aslida fan bilan shug'ullanadi.