yangiliklar

Kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (KHDAK) o'pka saratoni umumiy sonining taxminan 80-85% ni tashkil qiladi va jarrohlik rezektsiya erta NSCLCni radikal davolash uchun eng samarali vositadir. Biroq, operatsiyadan keyingi kimyoterapiyadan so'ng takrorlanishning atigi 15% ga kamayishi va 5 yillik omon qolishning 5% ga yaxshilanishi bilan juda katta klinik ehtiyoj mavjud.

NSCLC uchun perioperatif immunoterapiya so'nggi yillarda yangi tadqiqot nuqtasi bo'lib, bir qator 3-bosqich randomizatsiyalangan nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotlar natijalari perioperativ immunoterapiyaning muhim mavqeini aniqladi.

Kichkina hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlar uchun immunoterapiya so'nggi yillarda sezilarli yutuqlarga erishdi va bu davolash strategiyasi nafaqat bemorlarning omon qolish muddatini uzaytiradi, balki an'anaviy jarrohlik amaliyotiga samarali qo'shimcha bo'lib, hayot sifatini yaxshilaydi.

Immunoterapiya qachon qo'llanilishiga qarab, operatsiya qilinadigan erta bosqichdagi NSCLC davolashda immunoterapiyaning uchta asosiy usuli mavjud:

1. Faqat neoadjuvan immunoterapiya: Immunoterapiya operatsiyadan oldin o'simta hajmini kamaytirish va qaytalanish xavfini kamaytirish uchun amalga oshiriladi. CheckMate 816 tadqiqoti [1] shuni ko'rsatdiki, kimyoterapiya bilan birgalikda immunoterapiya neoadjuvant bosqichida hodisasiz omon qolish (EFS) faqat kimyoterapiyaga nisbatan sezilarli darajada yaxshilangan. Bundan tashqari, neoadjuvant immunoterapiya bemorlarning patologik to'liq javob tezligini (pCR) yaxshilash bilan birga takrorlanish tezligini kamaytirishi mumkin va shu bilan operatsiyadan keyingi takrorlanish ehtimolini kamaytiradi.
2. Perioperatif immunoterapiya (neoad'yuvant + adjuvant): Ushbu rejimda immunoterapiya operatsiyadan oldin va keyin uning antitumor ta'sirini maksimal darajada oshirish va operatsiyadan keyin minimal qoldiq jarohatlarni olib tashlash uchun amalga oshiriladi. Ushbu davolash modelining asosiy maqsadi neoadjuvant (operatsiyadan oldingi) va yordamchi (operatsiyadan keyingi) bosqichlarda immunoterapiyani birlashtirish orqali o'simtali bemorlarning uzoq muddatli omon qolish va davolanish tezligini yaxshilashdir. Keykeynote 671 ushbu modelning vakili hisoblanadi [2]. Ijobiy EFS va OS yakuniy nuqtalari bo'lgan yagona randomizatsiyalangan boshqariladigan sinov (RCT) sifatida u perioperatif rezektsiya qilinadigan bosqich Ⅱ, ⅢA va ⅢB (N2) NSCLC bemorlarida palizumabning kimyoterapiya bilan birgalikda samaradorligini baholadi. Faqat kimyoterapiya bilan solishtirganda, pembrolizumab kimyoterapiya bilan birgalikda o'rtacha EFSni 2,5 yilga uzaytirdi va kasallikning rivojlanishi, takrorlanishi yoki o'lim xavfini 41% ga kamaytirdi; KEYNOTE-671, shuningdek, rezektsiya qilinadigan NSCLCda umumiy omon qolish (OS) foydasini ko'rsatadigan birinchi immunoterapiya tadqiqoti bo'lib, o'lim xavfini 28% ga kamaytirish (HR, 0,72), operatsiya qilinadigan erta bosqichdagi NSCLC uchun neoadjuvan va adyuvant immunoterapiyada muhim bosqichdir.

3. Faqatgina yordamchi immunoterapiya: Ushbu rejimda bemorlar operatsiyadan oldin dori-darmonlarni qabul qilmadilar va operatsiyadan keyin qoldiq o'smalarning qaytalanishini oldini olish uchun immunopreparatlar qo'llanildi, bu yuqori takrorlanish xavfi bo'lgan bemorlarga mos keladi. IMpower010 tadqiqoti IB dan IIIAgacha to'liq rezektsiya qilingan NSCLC (AJCC 7-nashr) bo'lgan bemorlarda operatsiyadan keyingi yordamchi attilizumabning optimal qo'llab-quvvatlovchi terapiyaga nisbatan samaradorligini baholadi [3]. Natijalar shuni ko'rsatdiki, attilizumab bilan qo'shimcha terapiya PD-L1 musbat bemorlarda ⅱ dan ⅢA bosqichgacha bo'lgan bemorlarda kasalliksiz omon qolishni (DFS) sezilarli darajada uzaytirdi. Bundan tashqari, KEYNOTE-091/PEARLS tadqiqotida pembrolizumabning IB dan IIIA gacha bo'lgan NSCLC bosqichida to'liq rezektsiya qilingan bemorlarda qo'shimcha terapiya sifatida ta'siri baholandi [4]. Pabolizumab umumiy populyatsiyada sezilarli darajada uzaytirildi (HR, 0,76), o'rtacha DFS Pabolizumab guruhida 53,6 oy va platsebo guruhida 42 oy. PD-L1 o'simta nisbati ko'rsatkichi (TPS) ≥50% bo'lgan bemorlarning kichik guruhida, Pabolizumab guruhida DFS uzaytirilgan bo'lsa-da, nisbatan kichik namuna hajmi tufayli ikki guruh o'rtasidagi farq statistik ahamiyatga ega emas edi va tasdiqlash uchun uzoqroq kuzatuv kerak edi.

Immunoterapiyaning boshqa dorilar yoki terapevtik choralar bilan qo'shilishi va kombinatsiyalangan rejimiga ko'ra, neoadjuvan immunoterapiya va yordamchi immunoterapiya dasturini quyidagi uchta asosiy rejimga bo'lish mumkin:

1. Yagona immunoterapiya: Ushbu turdagi terapiya LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] va ANVIL [7] kabi tadqiqotlarni o'z ichiga oladi, bu (yangi) yordamchi terapiya sifatida yagona immunoterapiya preparatlarini qo'llash bilan tavsiflanadi.
2. Immunoterapiya va kimyoterapiya kombinatsiyasi: Bunday tadqiqotlarga KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] va IMpower030 [12] kiradi. Ushbu tadqiqotlar perioperativ davrda immunoterapiya va kimyoterapiyani birlashtirishning ta'sirini ko'rib chiqdi.
3. Immunoterapiyaning boshqa davolash usullari bilan kombinatsiyasi: (1) Boshqa immunopreparatlar bilan kombinatsiyasi: Masalan, sitotoksik T-limfotsitlar bilan bog'langan antigen 4 (CTLA-4) NEOSTAR testida [13] birlashtirildi, limfotsitlarni faollashtirish geni 3 (LAG-3) antikorlari bilan birlashtirildi. [14] va T xujayrasi immunoglobulini va ITIM tuzilmalari SKYSCRAPER 15 testida birlashtirildi. TIGIT antikor birikmasi [15] kabi tadqiqotlar immun dorilar kombinatsiyasi orqali o'smaga qarshi ta'sirni kuchaytirdi. (2) Radioterapiya bilan birgalikda: masalan, duvaliumab stereotaktik radioterapiya (SBRT) bilan birgalikda erta NSCLC ning terapevtik ta'sirini kuchaytirish uchun mo'ljallangan [16]; (3) Anti-angiogen preparatlar bilan kombinatsiya: Masalan, EAST ENERGY tadqiqoti [17] ramumabning immunoterapiya bilan birgalikda sinergik ta'sirini o'rgandi. Ko'p immunoterapiya usullarini o'rganish shuni ko'rsatadiki, operatsiyadan keyingi davrda immunoterapiyani qo'llash mexanizmi hali ham to'liq tushunilmagan. Kemoterapiya, radiatsiya terapiyasi, antiangiogenik terapiya va CTLA-4, LAG-3 va TIGIT kabi boshqa immun nazorat punkti ingibitorlarini birlashtirib, perioperatif davolashda faqat immunoterapiya ijobiy natijalarni ko'rsatgan bo'lsa-da, tadqiqotchilar immunoterapiya samaradorligini yanada oshirishga umid qilmoqdalar.

Operatsiyaga yaroqli erta NSCLC uchun immunoterapiyaning optimal usuli, ayniqsa perioperativ immunoterapiya faqat neoadjuvan immunoterapiya bilan solishtirganda va qo'shimcha yordamchi immunoterapiya sezilarli qo'shimcha ta'sir ko'rsatishi mumkinmi yoki yo'qmi, to'g'ridan-to'g'ri qiyosiy sinov natijalari hali ham mavjud emas.
Forde va boshqalar. Randomize nazorat ostidagi sinovlarning ta'sirini taqlid qilish uchun kashfiyot moyilligi ballining vaznli tahlilidan foydalangan va ushbu omillarning chalkash ta'sirini kamaytirish uchun turli tadqiqot populyatsiyalari o'rtasidagi asosiy demografik va kasallik xususiyatlarini to'g'rilab, CheckMate 816 [1] va CheckMate 77T [8] natijalarini solishtirish mumkin bo'lgan. O'rtacha kuzatuv vaqti mos ravishda 29,5 oyni (CheckMate 816) va 33,3 oyni (CheckMate 77T) tashkil etdi, bu EFS va boshqa asosiy samaradorlik choralarini kuzatish uchun etarli vaqtni ta'minladi.
Og'irlangan tahlilda EFSning HR ko'rsatkichi 0,61 (95% CI, 0,39 dan 0,97 gacha) ni tashkil etdi, bu neoadjuvant bilan solishtirganda perioperatif nabuliumab kombinatsiyalangan kimyoterapiya guruhida (CheckMate 77T rejimi) 39% ga kam takrorlash yoki o'lim xavfini ko'rsatdi. Perioperatif nebuliuzumab plyus kimyoterapiya guruhi boshlang'ich bosqichda barcha bemorlarda kamtarona foyda ko'rsatdi va ta'sir PD-L1 o'simtasi 1% dan kam bo'lgan bemorlarda aniqroq bo'ldi (qaytalanish yoki o'lim xavfini 49% kamaytirish). Bundan tashqari, pCR ga erisha olmagan bemorlar uchun perioperativ nabuliumab kombinatsiyalangan kimyoterapiya guruhi neoadjuvant nabuliumab kombinatsiyalangan kimyoterapiya guruhiga qaraganda EFS dan ko'proq foyda ko'rsatdi (qaytalanish yoki o'lim xavfini 35% ga kamaytirish). Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, perioperativ immunoterapiya modeli neoadjuvan immunoterapiya modelidan ko'ra ko'proq foydalidir, ayniqsa PD-L1 ifodasi past bo'lgan va dastlabki davolanishdan keyin o'simta qoldiqlari bo'lgan bemorlarda.
Biroq, ba'zi bilvosita taqqoslashlar (masalan, meta-tahlillar) neoadjuvan immunoterapiya va perioperativ immunoterapiya o'rtasida omon qolishda sezilarli farq yo'qligini ko'rsatdi [18]. Bemorning individual ma'lumotlariga asoslangan meta-tahlil operatsiyadan keyingi immunoterapiya va neoadjuvant immunoterapiya operatsiyaga yaroqli erta bosqichdagi NSCLC bilan og'rigan bemorlarda ham pCR, ham PCR bo'lmagan kichik guruhlarda EFS bo'yicha o'xshash natijalarga ega ekanligini aniqladi [19]. Bundan tashqari, yordamchi immunoterapiya bosqichining hissasi, ayniqsa bemorlar pCR ga erishgandan so'ng, klinikada bahsli nuqta bo'lib qolmoqda.
Yaqinda AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) onkologiya dori-darmonlari bo'yicha maslahat qo'mitasi ushbu masalani muhokama qilib, yordamchi immunoterapiyaning o'ziga xos roli hali ham aniq emasligini ta'kidladi [20]. Muhokama qilindi: (1) Davolashning har bir bosqichining ta'sirini ajratib ko'rsatish qiyin: perioperativ dastur ikki bosqichdan, neoad'yuvant va yordamchidan iborat bo'lganligi sababli, har bir fazaning umumiy ta'sirga individual hissasini aniqlash qiyin, bu esa qaysi bosqich muhimroq ekanligini yoki ikkala bosqichni bir vaqtning o'zida amalga oshirish kerakligini aniqlashni qiyinlashtiradi; (2) Ortiqcha davolanish imkoniyati: agar immunoterapiya har ikkala davolash bosqichida ham ishtirok etsa, bu bemorlarni haddan tashqari davolashga olib kelishi va yon ta'sir xavfini oshirishi mumkin; (3) Davolash yukining ortishi: yordamchi davolash bosqichida qo'shimcha davolanish bemorlar uchun yuqori davolash yukiga olib kelishi mumkin, ayniqsa, uning umumiy samaradorlikka qo'shgan hissasi haqida noaniqlik mavjud bo'lsa. Yuqoridagi bahs-munozaralarga javoban, aniq xulosa chiqarish uchun kelajakda qo'shimcha tekshirish uchun yanada qat'iy ishlab chiqilgan randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovlar zarur.