yangiliklar

Ximerik antigen retseptorlari (CAR) T-hujayra terapiyasi takrorlanuvchi yoki refrakter gematologik malign o'smalarni davolashda muhim vositaga aylandi. Ayni paytda Qo'shma Shtatlarda bozor uchun tasdiqlangan oltita auto-CAR T mahsuloti, Xitoyda esa to'rtta CAR-T mahsuloti ro'yxatga olingan. Bundan tashqari, turli xil autolog va allogen CAR-T mahsulotlari ishlab chiqilmoqda. Ushbu yangi avlod mahsulotlariga ega bo'lgan farmatsevtika kompaniyalari qattiq o'smalarni nishonga olgan holda gematologik malign o'smalar uchun mavjud davolash usullarining samaradorligi va xavfsizligini oshirish ustida ishlamoqda. CAR T hujayralari, shuningdek, otoimmün kasalliklar kabi xavfli bo'lmagan kasalliklarni davolash uchun ishlab chiqilmoqda.

CAR T narxi yuqori (hozirda AQShda CAR T/CAR narxi 370 000 dan 530 000 AQSH dollarigacha, Xitoyda eng arzon CAR-T mahsulotlari 999 000 yuan/avtomobil). Bundan tashqari, og'ir toksik reaktsiyalarning yuqori chastotasi (ayniqsa, 3/4 darajali immunoeffektor hujayralar bilan bog'liq neyrotoksik sindrom [ICANS] va sitokinlarni chiqarish sindromi [CRS]) past va o'rta daromadli odamlar uchun CAR T hujayralari terapiyasini olish uchun asosiy to'siq bo'ldi.

Yaqinda Hindiston Texnologiya Instituti Mumbay va Mumbay Tata Memorial kasalxonasi hamkorlikda yangi insoniylashtirilgan CD19 CAR T mahsulotini (NexCAR19) ishlab chiqish bo'yicha, uning samaradorligi mavjud mahsulotlarga o'xshash, ammo xavfsizligi yaxshiroq, eng muhimi, narxi Amerika Qo'shma Shtatlari shunga o'xshash mahsulotlarning faqat o'ndan bir qismi.

AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlangan oltita CAR T terapiyasidan to'rttasi singari, NexCAR19 ham CD19 ni nishonga oladi. Biroq, Amerika Qo'shma Shtatlarida tijorat tomonidan tasdiqlangan mahsulotlarda, CAR oxiridagi antikor fragmenti odatda sichqonlardan keladi, bu uning qat'iyligini cheklaydi, chunki immunitet tizimi uni begona deb tan oladi va oxir-oqibat uni tozalaydi. NexCAR19 sichqoncha antikorining oxiriga inson oqsilini qo'shadi.

Laboratoriya tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, "insoniylashtirilgan" Avtomobillarning o'smaga qarshi faolligi sichqonchadan olingan avtomobillar bilan taqqoslanishi mumkin, ammo sitokin ishlab chiqarish darajasi pastroq. Natijada, bemorlarda CAR T terapiyasidan so'ng og'ir CRS rivojlanish xavfi kamayadi, ya'ni xavfsizlik yaxshilanadi.

Xarajatlarni kamaytirish uchun NexCAR19 tadqiqot guruhi mahsulotni butunlay Hindistonda ishlab chiqdi, sinovdan o'tkazdi va ishlab chiqardi, bu erda ishchi kuchi yuqori daromadli mamlakatlarga qaraganda arzonroq.
CARni T hujayralariga kiritish uchun tadqiqotchilar odatda lentiviruslardan foydalanadilar, ammo lentiviruslar qimmat. Qo'shma Shtatlarda 50 kishilik sinov uchun etarlicha lentivirus vektorlarini sotib olish 800 000 dollarga tushishi mumkin. NexCAR19 ishlab chiqish kompaniyasi olimlari genlarni etkazib berish vositasini o'zlari yaratdilar va bu xarajatlarni keskin kamaytiradi. Bundan tashqari, hind tadqiqot guruhi qimmatbaho avtomatlashtirilgan mashinalardan foydalanishdan qochib, muhandislik hujayralarini ommaviy ishlab chiqarishning arzonroq usulini topdi. Ayni paytda NexCAR19 bir birligi uchun taxminan 48 000 dollar turadi yoki uning amerikalik hamkasbi narxining o'ndan bir qismi. NexCAR19 ni ishlab chiqqan kompaniya rahbarining so‘zlariga ko‘ra, kelajakda mahsulot tannarxi yanada arzonlashishi kutilmoqda.

Nihoyat, FDA tomonidan tasdiqlangan boshqa mahsulotlar bilan solishtirganda ushbu davolashning yaxshilangan xavfsizligi shuni anglatadiki, ko'pchilik bemorlar davolanishdan so'ng intensiv terapiya bo'limida tiklanishlari shart emas, bu esa bemorlar uchun xarajatlarni yanada kamaytiradi.

Mumbaydagi Tata Memorial markazining tibbiy onkologi Xasmux Jain Amerika Gematologiya Jamiyatining (ASH) 2023 yillik yig'ilishida NexCAR19 ning 1-bosqich va 2-bosqich sinovlari bo'yicha ma'lumotlarning umumiy tahlili haqida xabar berdi.
1-bosqich sinovi (n=10) relapsli/refrakter diffuz yirik B-hujayrali limfomasi (r/r DLBCL), transformatsion follikulyar limfoma (tFLBCL) va birlamchi mediastinal PMX (birlamchi medial PMX) bilan kasallangan bemorlarda 1×107 dan 5×109 CAR T hujayra dozalarining xavfsizligini tekshirish uchun moʻljallangan yagona markazli sinov boʻldi. 2-bosqich sinovi (n=50) bir qoʻlli, koʻp markazli tadqiqot boʻlib, r/r B-hujayrali malign oʻsimtalari, shu jumladan agressiv va yashirin B hujayrali limfomalari va oʻtkir limfoblastik leykemiyasi boʻlgan ≥15 yoshli bemorlarni qamrab olgan. Bemorlarga NexCAR19 fludarabin va siklofosfamidni olganidan ikki kun o'tgach berildi. Maqsadli doza ≥5 × 107 / kg CAR T hujayralari edi. Birlamchi yakuniy nuqta ob'ektiv javob tezligi (ORR) edi va ikkilamchi yakuniy nuqtalar javob davomiyligi, noxush hodisalar, progressiv omon qolish (PFS) va umumiy omon qolish (OS) edi.
Jami 47 nafar bemor NexCAR19 bilan davolangan, ulardan 43 nafari maqsadli dozani olgan. Jami 33/43 (78%) bemor infuziondan keyingi 28 kunlik tekshiruvni yakunladi. ORR 70% (23/33) ni tashkil etdi, shundan 58% (19/33) to'liq javobga erishdi (CR). Limfoma kohortida ORR 71% (17/24) va CR 54% (13/24) edi. Leykemiya kohortida CR darajasi 66% ni tashkil etdi (6/9, MRD-salbiy 5 holatda). Baholangan bemorlar uchun o'rtacha kuzatuv vaqti 57 kun (21 dan 453 kungacha) edi. 3 va 12 oylik kuzatuvda barcha to'qqiz bemor va bemorlarning to'rtdan uch qismi remissiyani saqlab qoldi.
Davolash bilan bog'liq o'lim holatlari yo'q. Bemorlarning hech biri ICANS darajasiga ega emas edi. 22/33 (66%) bemorlarda CRS (61% 1/2 daraja va 6% 3/4 daraja) rivojlandi. Shunisi e'tiborga loyiqki, lenfoma kohortida 3-darajali CRS dan yuqori bo'lmagan. Barcha holatlarda 3/4 darajali sitopeniya mavjud edi. Neytropeniyaning o'rtacha davomiyligi 7 kun. 28-kunida 11/33 bemorda (33%) 3/4 darajali neytropeniya va 7/33 bemorda (21%) 3/4 daraja trombotsitopeniya kuzatildi. Faqat 1 bemor (3%) intensiv terapiya bo'limiga yotqizishni talab qildi, 2 bemor (6%) vazopressor yordamini talab qildi, 18 bemor (55%) tolumab oldi, o'rtacha 1 (1-4) va 5 bemor (15%) glyukokortikoidlar oldi. O'rtacha qolish muddati 8 kun (7-19 kun).
Ma'lumotlarning ushbu keng qamrovli tahlili shuni ko'rsatadiki, NexCAR19 r / r B-hujayrali malign o'smalarda yaxshi samaradorlik va xavfsizlik profiliga ega. Unda ICANS yo'q, sitopeniyaning davomiyligi qisqaroq va 3/4 darajali CRS kam uchraydi, bu uni CD19 CAR T hujayralarini davolash uchun eng xavfsiz mahsulotlardan biriga aylantiradi. Preparat turli kasalliklarda CAR T hujayralari terapiyasidan foydalanish qulayligini yaxshilashga yordam beradi.
ASH 2023 da boshqa muallif 1/2 sinov bosqichida tibbiy resurslardan foydalanish va NexCAR19 davolash bilan bog‘liq xarajatlar haqida xabar berdi. Mintaqaviy taqsimlangan ishlab chiqarish modelida yiliga 300 bemorga NexCAR19 ning taxminiy ishlab chiqarish narxi har bir bemor uchun taxminan 15 000 dollarni tashkil qiladi. Akademik shifoxonada har bir bemor uchun klinik boshqaruvning o'rtacha narxi (oxirgi kuzatuvgacha) taxminan 4,400 dollarni tashkil qiladi (limfoma uchun taxminan 4,000 dollar va B-ALL uchun 5,565 dollar). Ushbu xarajatlarning atigi 14 foizi kasalxonada qolishga to'g'ri keladi.