yangiliklar

Nisbatan kam uchraydigan bo'lsa-da, lizosomal saqlashning umumiy chastotasi har 5000 tirik tug'ilgan chaqaloqdan 1 tasini tashkil qiladi. Bundan tashqari, 70 ga yaqin ma'lum bo'lgan lizosomal saqlash buzilishining 70% markaziy asab tizimiga ta'sir qiladi. Ushbu bir genli buzilishlar lizosomal disfunktsiyani keltirib chiqaradi, natijada metabolik beqarorlik, sutemizuvchilarning maqsadli oqsili - rapamisin (mTOR, odatda yallig'lanishni inhibe qiladi) disregulyatsiyasi, avtofagiyaning buzilishi va asab hujayralarining o'limiga olib keladi. Lizosomal saqlash kasalligining asosiy patologik mexanizmlariga qaratilgan bir nechta davolash usullari tasdiqlangan yoki ishlab chiqilmoqda, jumladan fermentlarni almashtirish terapiyasi, substratni kamaytirish terapiyasi, molekulyar chaperon terapiyasi, gen terapiyasi, genlarni tahrirlash va neyroprotektiv terapiya

Niemann-Pik kasalligi turi C - NPC1 (95%) yoki NPC2 (5%) da bialel mutatsiyalari natijasida kelib chiqqan xolesterinni lizosomal saqlash buzilishi. Niemann-Pick kasalligining S tipining belgilari chaqaloqlik davrida tez, halokatli nevrologik pasayishni o'z ichiga oladi, kech balog'atga etmagan, balog'atga etmagan va katta yoshdagi boshlang'ich shakllariga splenomegaliya, supranuklear ko'z falaj va serebellar ataksiya, dizartikuliya va progressiv demans kiradi.

Jurnalning ushbu sonida Bremova-Ertl va boshqalar ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilinadigan, krossover sinovi natijalari haqida xabar berishadi. Sinovda potentsial neyroprotektiv vosita, aminokislota analogi N-asetil-L-leytsin (NALL) Niemann-Pick kasalligining C turini davolash uchun ishlatilgan. Ular 60 ta simptomatik o'smir va katta yoshli bemorlarni jalb qilishdi va natijalar Ataxia Scale va Raporlashning umumiy ballida (birlamchi yakuniy nuqta) sezilarli yaxshilanishni ko'rsatdi.

NALL va n-asetil-D-leysinning rasemik bo'lgan N-asetil-DL-leysin (Tanganil) ning klinik sinovlari asosan tajribaga asoslangan ko'rinadi: ta'sir qilish mexanizmi aniq tushuntirilmagan. N-asetil-dl-leucin 1950-yillardan beri o'tkir vertigoni davolash uchun tasdiqlangan; Hayvon modellari preparat medial vestibulyar neyronlarning haddan tashqari polarizatsiyasi va depolarizatsiyasini muvozanatlash orqali ishlaydi. Keyinchalik, Strupp va boshqalar. qisqa muddatli tadqiqot natijalari haqida xabar berishdi, unda turli xil etiologiyalarning degenerativ serebellar ataksiyasi bo'lgan 13 bemorda simptomlarning yaxshilanishi kuzatildi, bu topilmalar preparatni qayta ko'rib chiqishga qiziqish uyg'otdi.

N-asetil-DL-leytsinning asab funktsiyasini yaxshilash mexanizmi hali aniq emas, lekin ikkita sichqoncha modelidagi topilmalar, biri Niemann-Pick kasalligi C turi va ikkinchisi GM2 gangliozidlarni saqlash buzilishi Variant O (Sandhoff kasalligi), boshqa neyrodegenerativ lizosomal kasallik, NALL ga murojaat qilishga undadi. Xususan, n-asetil-DL-leysin yoki NALL (L-enantiomerlar) bilan davolash qilingan Npc1-/- sichqonlarining omon qolishi yaxshilandi, n-atsetil-D-leysin (D-enantiomerlar) bilan davolash qilingan sichqonlarning omon qolishi esa yaxshilanmadi, bu NALL preparatning faol shakli ekanligini ko'rsatadi. GM2 gangliozidlarni saqlash buzilishining O (Hexb-/-) variantini o'xshash tadqiqotida n-asetil-DL-leysin sichqonlarning umrini kamtarona, ammo sezilarli darajada uzaytirdi.

N-asetil-DL-leysinning ta'sir qilish mexanizmini o'rganish uchun tadqiqotchilar mutant hayvonlarning serebellar to'qimalarida metabolitlarni o'lchash orqali leysinning metabolik yo'lini o'rganishdi. GM2 gangliozidlarni saqlash buzilishining O variantida n-asetil-DL-leysin glyukoza va glutamat almashinuvini normallantiradi, autofagiyani oshiradi va superoksid dismutaza (faol kislorod yutuvchi) darajasini oshiradi. Niemann-Pick kasalligining C modelida glyukoza va antioksidant metabolizmidagi o'zgarishlar va mitoxondriyal energiya almashinuvidagi yaxshilanishlar kuzatildi. L-leysin kuchli mTOR faollashtiruvchisi bo'lsa-da, sichqonchaning har ikkala modelida n-asetil-DL-leysin yoki uning enantiomerlari bilan davolashdan so'ng mTOR darajasi yoki fosforillanishida o'zgarish kuzatilmadi.

NALL ning neyroprotektiv ta'siri kortikal to'qnashuv natijasida miya shikastlanishining sichqoncha modelida kuzatilgan. Ushbu ta'sirlar neyroinflamatuar belgilarni pasaytirish, kortikal hujayralar o'limini kamaytirish va autofagiya oqimini yaxshilashni o'z ichiga oladi. NALL davolashdan so'ng shikastlangan sichqonlarning motor va kognitiv funktsiyalari tiklandi va lezyon hajmi kamaydi.

Markaziy asab tizimining yallig'lanish reaktsiyasi ko'pchilik neyrodegenerativ lizosomal saqlash kasalliklarining o'ziga xos belgisidir. Agar NALL davolash bilan neyroyallig'lanishni kamaytirish mumkin bo'lsa, ko'pchilik bo'lmasa ham, neyrodegenerativ lizosomal saqlash buzilishlarining klinik belgilari yaxshilanishi mumkin. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, NALL lizosomal saqlash kasalligi uchun boshqa terapiyalar bilan ham sinergiyaga ega bo'lishi kutilmoqda.

Ko'pgina lizosomal saqlash kasalliklari ham serebellar ataksiya bilan bog'liq. GM2 gangliozidlarini saqlash buzilishi (Tey-Sachs kasalligi va Sandhoff kasalligi) bo'lgan bolalar va kattalar ishtirokidagi xalqaro tadqiqotga ko'ra, NALL davolashdan so'ng ataksiya kamaydi va nozik vosita muvofiqlashtirish yaxshilandi. Shu bilan birga, katta, ko'p markazli, ikki tomonlama ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, n-asetil-DL-leysin aralash (irsiy, irsiy bo'lmagan va tushunarsiz) serebellar ataksiyasi bo'lgan bemorlarda klinik jihatdan samarali emas. Ushbu topilma shuni ko'rsatadiki, samaradorlik faqat irsiy serebellar ataksiya bilan og'rigan bemorlar va ular bilan bog'liq ta'sir mexanizmlari tahlil qilingan sinovlarda kuzatilishi mumkin. Bundan tashqari, NALL travmatik miya shikastlanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan neyroyallig'lanishni kamaytiradiganligi sababli, travmatik miya shikastlanishini davolash uchun NALL sinovlari ko'rib chiqilishi mumkin.