yangiliklar

Aralash giperlipidemiya past zichlikdagi lipoproteinlar (LDL) va triglitseridlarga boy lipoproteinlarning yuqori plazma darajasi bilan tavsiflanadi, bu bemorlarning ushbu populyatsiyasida aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari xavfini oshiradi.
ANGPTL3 lipoprotein lipaza va endosepiazni, shuningdek, triglitseridlarga boy lipoproteinlarning jigar tomonidan so'rilishini inhibe qiladi. ANGPTL3 inaktivlashtirilgan variantining tashuvchilari triglitseridlar, LDL xolesterin, yuqori zichlikdagi lipoprotein (HDL) xolesterin va HDL bo'lmagan xolesterin darajasi, shuningdek, aterosklerotik yurak-qon tomir kasalliklari xavfi past bo'lgan. zodasiran - bu jigarda ANGPTL3 ifodasini maqsad qilgan kichik interferent RNK (RNK) dori.

Aralash giperlipidemiya past zichlikdagi lipoprotein xolesterin (LDL-C) va triglitseridlarga boy lipoproteinlarning yuqori darajalariga ishora qiladi. Aterosklerotik kasallikning rivojlanishida triglitseridlarga boy lipoproteinlar (jumladan, chilomikronlar, juda past zichlikdagi lipoproteinlar (VLDL) va qoldiq xolesterin) muhim rol o'ynaydi. Aralash giperlipidemiya uchun samarali davolash mavjud emas.
Bates triglitserid (TG) darajasini pasaytirishi ma'lum, ammo kamayishi cheklangan. Shu bilan birga, TGni kamaytiradigan dorilar, shu jumladan Bates (masalan, eikosapentaenoik sirka kislotasi va boshqalar) qoldiq xolesterin darajasining ko'tarilishi natijasida kelib chiqqan aterosklerotik kasallik xavfiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Bundan tashqari, allaqachon statinlarni qabul qilgan bemorlarda o'tkazilgan oldingi tadqiqotlar TG ni kamaytiradigan kombinatsiyalangan dorilar yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirmasligini ko'rsatdi. Bu omillar aralash giperlipidemiyani davolashni juda qiyinlashtiradi.
ANGPTL3 (angiopoietinga o'xshash protein 3) lipidlar va lipoprotein metabolizmini, shu jumladan TG va yuqori zichlikli bo'lmagan lipoprotein xolesterinni (HDL-C), lipoprotein lipazini, endosepiazani va past zichlikdagi lipoproteinga bog'liq lipoproteinga bog'liq. ANGPTL3 inaktivatsiyasi varianti lipoprotein lipaza va endosepiaz faolligining oshishiga olib kelishi aniqlandi, bu esa ko'p hollarda plazmadagi lipoproteinlar darajasining pastligiga olib keladi, Bularga triglitseridlarga boy lipoproteinlar (ya'ni, xilomikronlar, qoldiq xolesterin, VLDL, o'rtacha zichlikdagi LDLL po'latlari) kiradi. lipoprotein (HDL), lipoprotein (a) va ularning xolesterin komponentlari. Ushbu variantni olib yuradigan geterozigotli odamlarda aterosklerotik kasallik xavfi taxminan 40% ga kamayadi va hech qanday salbiy klinik fenotip topilmagan. ANGPTL3 jigarda ifodalanadi va uning mRNKiga qaratilgan genlarni susturuvchi terapiya, kichik interferent RNK (siRNK) dorilari sifatida tanilgan, giperlipidemiya uchun istiqbolli gibrid davolash hisoblanadi.
2024-yil 12-sentyabrda New England Journal of Medicine (NEJM) ARCHES 2 tadqiqotini nashr etdi, bu siRNA preparati zodasiran aralash giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda TG darajasini sezilarli darajada kamaytirishini tasdiqladi [1]. ARCHES-2 - bu ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilinadigan, doza diapazonini o'rganish bosqichi 2b. Aralash giperlipidemiya bilan og'rigan jami 204 bemor (ro'za TG darajasi 150-499 mg / dL, LDL-C darajalari ³70 mg / dL yoki HDL-C bo'lmagan darajalari ³100 mg / dL) ro'yxatga olingan. Ular zodasiran 50 mg guruhi, 100 mg guruhi, 200 mg guruhi va platsebo nazorat guruhiga bo'lingan. Bemorlar 1 va 12-haftalarda teri osti in'ektsiyalarini oldilar va 36-haftaga qadar kuzatuv profilaktikasi oldilar.
Asosiy yakuniy nuqta TG ning boshlang'ich darajadan 24-haftagacha bo'lgan foiz o'zgarishi edi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, 24-haftaga kelib zodasiran guruhidagi TG darajalari dozaga bog'liq ravishda sezilarli darajada pasaygan (har bir doza guruhidagi TG darajalari platsebo guruhidagilarga nisbatan mos ravishda 51, 57 va 63 foiz punktlariga kamaygan) (barcha kompensatsiya 0.0 uchun P1<0.0). ANGPTL3 ham mos ravishda 54 foiz, 70 foiz va 74 foiz punktiga kamaydi. Nohdl-c darajalari 29 foiz punktiga, 29 foiz punktiga va 36 foiz punktiga kamaydi, apolipoprotein B darajalari 19 foiz punktiga, 15 foiz punktiga va 22 foiz punktiga kamaydi va LDL-C darajalari mos ravishda 16 foiz punktga, 14 foiz punktga va 20 foiz punktga kamaydi va bu natijalarga qadar 36-chi haftagacha. 24-haftada zodasiran
200 mg guruhidagi bemorlarning 88 foizida ochlikdagi TG normal chegaraga tushib qolgan.

1 va 12-kunlardagi qizil o'qlar zodasiran yoki platsebo qo'llanilishini ko'rsatadi.

Ro'za TG darajasi 24-haftada (150
mg/dL yoki undan kam)
Har bir ustun bitta bemorni ifodalaydi.

Tadqiqot shuningdek, zotasiranning barcha doza guruhlarida xavfsiz ekanligi kuzatildi, faqat 2 bemor noxush hodisalar (platsebo guruhida 1 va 100 mg zotasiran guruhida 1) tufayli tadqiqotni to'xtatdi. Zotasiran guruhidagi barcha jiddiy noxush hodisalar tadqiqot oxirida tiklandi va platsebo guruhida bitta o'lim qayd etildi. Xavotirga sabab bo'lgan yagona noxush hodisa 200 mg zotasiran guruhida HBA1c ning platsebo bilan solishtirganda ortishi bo'ldi (dastlabki qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda boshlang'ichdan 24-haftaga o'rtacha o'zgarish [±SD], 0,38±0,66% va -0,03±0,88%). Qandli diabet bo'lmagan bemorlar 0,12±0,19% ga nisbatan -0,03±0,19% ni tashkil etdi.
Xususan, tadqiqotda qatnashgan deyarli barcha bemorlar (96%) statinlar (ularning 37 foizi yuqori dozali statinlar), 1 foizi proproteinga aylantiruvchi ferment subtilizin 9 inhibitori (PCSK9i) va 21 foizi fibratlar bilan davolangan. Shu sababli, hozirgi an'anaviy davolash sxemasi asosida zodasiran qo'shilishi hali ham sezilarli darajada lipidlarni pasaytiruvchi ta'sirga erishdi, bu kelajakda aralash giperlipidemiyani davolash uchun yangi rejimni ta'minlaydi.
24-haftada tadqiqotda 200 mg zotasiranning maksimal dozasi platsebo bilan solishtirganda qoldiq xolesterin miqdorini 34,4 mg/dL ga kamaytirdi. Mavjud modellarga asoslanib, bu pasayish yurakning asosiy noxush hodisalarini 20 foizga kamaytirishi kutilmoqda. zodasiran bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytirish uchun barcha lipoprotein komponentlari uchun monoterapiya sifatida foydalanish imkoniyatiga ega. Shuning uchun aterosklerotik kasallik xavfini kamaytirishda ushbu preparatning salohiyatini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur.
NEJM-da bir vaqtning o'zida nashr etilgan 2b fazasi, ikki marta ko'r, randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi MUIR tadqiqotida aralash giperlipidemiyani davolash uchun boshqa siRNA preparati plozasiran ishlatilgan [2]. plozasiran jigarda TG metabolizmining regulyatori bo'lgan apolipoprotein C3 (APOC3) genini kodlovchi APOC3 ekspressiyasini kamaytirish uchun mo'ljallangan va shu bilan TG va qoldiq xolesterin darajasini pasaytiradi. Tadqiqotda kuzatilgan TG va qoldiq xolesterin darajasining pasayishi ARCHES-2 tadqiqotida topilganlarga o'xshash edi. Shu sababli, aralash giperlipidemiya bilan og'rigan bemorlarda ikkala dori triglitseridlarga boy lipoprotein va qoldiq xolesterin darajasini pasaytirishda o'xshash ta'sirga ega ekanligi taxmin qilinadi.
Ikki siRNA tadqiqotining natijalari shuni ko'rsatadiki, bu aralash giperlipidemiyani davolash uchun yangi imkoniyatlarni keltirib chiqaradigan va bemorlarda yurak-qon tomir natijalarini yaxshilaydigan juda istiqbolli dorilar klassi.