yangiliklar

Onkologiya tadqiqotlarida progressiv omon qolish (PFS) va kasalliksiz omon qolish (DFS) kabi murakkab natijalar umumiy omon qolishning (OS) an'anaviy yakuniy nuqtalarini tobora ko'proq almashtirmoqda va AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) va Evropa dori agentligi (EMA) tomonidan dori-darmonlarni tasdiqlash uchun asosiy sinov asosiga aylandi. Ushbu chora-tadbirlar klinik sinov samaradorligini oshiradi va bir nechta hodisalarni (masalan, o'simta o'sishi, yangi kasallik, o'lim va boshqalar) bir vaqtning o'zida bir yakuniy nuqtaga birlashtirish orqali xarajatlarni kamaytiradi, lekin ular ham muammolarni keltirib chiqaradi.

Antitumor klinik sinovlarining so'nggi nuqtalarida o'zgarishlar

1970-yillarda FDA saratonga qarshi dori-darmonlarni tasdiqlashda ob'ektiv javob darajasidan (ORR) foydalangan. Faqat 1980-yillarga qadar Onkologik Dori-darmonlar bo'yicha maslahat qo'mitasi (ODAC) va FDA omon qolish, hayot sifati, jismoniy funktsiya va o'sma bilan bog'liq alomatlarning yaxshilanishi ORR korrelyatsiyasiga mos kelmasligini tan oldi. Onkologik klinik sinovlarda OS to'g'ridan-to'g'ri klinik foydani o'lchash uchun yaxshiroq klinik yakuniy nuqtadir. Shunga qaramay, ORR saraton dori-darmonlarini tezlashtirilgan tasdiqlashni ko'rib chiqishda umumiy muqobil klinik yakuniy nuqta bo'lib qolmoqda. O'tga chidamli o'smalari bo'lgan bemorlarda bir qo'l bilan o'tkazilgan sinovlarda ORR, shuningdek, asosiy klinik yakuniy nuqta sifatida ko'rib chiqiladi.

1990 va 1999 yillar orasida FDA tomonidan tasdiqlangan saraton dori sinovlarining 30 foizi asosiy klinik yakuniy nuqta sifatida OS dan foydalangan. Maqsadli terapiya rivojlanishi bilan saratonga qarshi dori-darmonlarni baholash uchun ishlatiladigan asosiy klinik yakuniy nuqtalar ham o'zgardi. 2006-2011 yillarda bu raqam 14,5 foizga kamaydi. Asosiy yakuniy nuqta sifatida OT bilan klinik sinovlar soni kamayganligi sababli, PFS va DFS kabi kompozitsion so'nggi nuqtalardan foydalanish tez-tez uchrab bordi. Mablag'lar va vaqt cheklovlari bu siljishni boshqaradi, chunki OS PFS va DFSga qaraganda uzoqroq sinovlarni va ko'proq bemorlarni talab qiladi. 2010 va 2020 yillar oralig'ida onkologiya bo'yicha randomizatsiyalangan boshqariladigan sinovlarning (RCTS) 42% asosiy yakuniy nuqta sifatida PFSga ega. 2008 va 2012 yillar oralig'ida FDA tomonidan tasdiqlangan o'smaga qarshi dori vositalarining 67 foizi muqobil yakuniy nuqtalarga asoslangan bo'lib, ularning 31 foizi PFS yoki DFSga asoslangan. FDA endi DFS va PFS ning klinik afzalliklarini tan oladi va ularni tartibga soluvchi tasdiqlashni talab qiladigan sinovlarda asosiy yakuniy nuqta sifatida foydalanishga ruxsat beradi. FDA, shuningdek, PFS va boshqa muqobil so'nggi nuqtalar jiddiy yoki hayot uchun xavfli kasalliklar uchun dori-darmonlarni tasdiqlashni tezlashtirish uchun ishlatilishi mumkinligini e'lon qildi.

Yakuniy nuqtalar nafaqat yangi davolash usullari ishlab chiqilishi bilan, balki tasvirlash va laboratoriya sinovlari usullari takomillashgani sari ham rivojlanadi. Jahon sog‘liqni saqlash tashkiloti (VOZ) mezonlarini qattiq o‘smalarda samaradorlikni baholash bo‘yicha RECIST mezonlari (RECIST) bilan almashtirilgani shundan dalolat beradi. Klinisyenlar o'smalar haqida ko'proq ma'lumotga ega bo'lgach, barqaror deb hisoblangan bemorlarda kelajakda mikrometastazlar borligi aniqlanishi mumkin. Kelajakda ba'zi so'nggi nuqtalar endi qo'llanilmasligi mumkin va dori tasdiqlashni tezlashtirish uchun yangi so'nggi nuqtalar paydo bo'lishi mumkin. Immunoterapiyaning ko'tarilishi, masalan, irRECIST va iRECIST kabi yangi baholash yo'riqnomalarini ishlab chiqishga olib keldi.

Kompozit yakuniy nuqta umumiy ko'rinishi

Kompozit so'nggi nuqtalar klinik tadqiqotlarda, ayniqsa onkologiya va kardiologiyada keng qo'llaniladi. Kompozit so'nggi nuqtalar hodisalar sonini ko'paytirish, kerakli namuna hajmini, kuzatish vaqtini va moliyalashtirishni qisqartirish orqali statistik quvvatni yaxshilaydi.
Kardiologiyada eng ko'p qo'llaniladigan kompozitsion yakuniy nuqta asosiy salbiy yurak-qon tomir hodisalari (MACE). Onkologiyada PFS va DFS ko'pincha umumiy omon qolish (OS) uchun proksi sifatida ishlatiladi. PFS randomizatsiyadan kasallikning rivojlanishiga yoki o'limga qadar bo'lgan vaqt sifatida aniqlanadi. Qattiq o'smaning rivojlanishi odatda RECIST 1.1 ko'rsatmalariga muvofiq aniqlanadi, shu jumladan yangi jarohatlar mavjudligi va maqsadli lezyonlarning kengayishi. Voqeasiz omon qolish (EFS), DFS va relapssiz omon qolish (RFS) ham keng tarqalgan kompozitsion yakuniy nuqtalardir. EFS neoadjuvant terapiyaning sinovlarida qo'llaniladi va DFS yordamchi terapiyaning klinik tadqiqotlarida qo'llaniladi.

Murakkab so'nggi nuqtalarda turli xil terapiyalarda turli xil ta'sirlar

Faqat murakkab natijalar to'g'risida xabar berish, davolash effekti har bir komponent hodisasiga tegishli deb taxmin qilishga olib kelishi mumkin, bu mutlaqo to'g'ri emas. Kompozit so'nggi nuqtalardan foydalanishda asosiy taxmin shundan iboratki, davolash komponentlarni xuddi shunday o'zgartiradi. Biroq, antitumor terapiyasining asosiy o'simta o'sishi, metastaz va o'lim kabi o'zgaruvchilarga ta'siri ba'zan teskari yo'nalishda ketadi. Misol uchun, juda zaharli dori o'simta tarqalishini kamaytirishi mumkin, ammo o'limni oshiradi. Bu relapsli/refrakter ko'p miyelomli bemorlarning BELLINI sinovida bo'lgan, bu erda PFS yaxshilangan, ammo davolash bilan bog'liq infektsiya darajasi yuqori bo'lganligi sababli OS pastroq bo'lgan.

Bundan tashqari, klinikadan oldingi ma'lumotlarga ko'ra, asosiy o'simtani kichraytirish uchun kimyoterapiyadan foydalanish ba'zi hollarda uzoq tarqalishni tezlashtiradi, chunki kimyoterapiya metastazni qo'zg'atish ehtimoli yuqori bo'lgan ildiz hujayralarini tanlaydi. PFS, EFS va DFS ning ba'zi ta'riflarida bo'lgani kabi, kompozit yakuniy nuqtada ko'p sonli hodisalar mavjud bo'lganda, yo'nalishlilik gipotezasini amalga oshirish dargumon. Misol uchun, allogenik gematopoetik ildiz hujayralari transplantatsiyasi terapiyasi sinovlarida ko'pincha o'lim, saraton takrorlanishi va GVHD bepul RFS (GRFS) deb nomlanuvchi greftga qarshi xost kasalligi (GVHD) o'z ichiga olgan kompozitsion yakuniy nuqtadan foydalaniladi. GVHD bilan kasallanishni kamaytiradigan terapiya saratonning qaytalanish tezligini oshirishi mumkin va aksincha. Bunday holda, davolanishning xavf-foyda nisbatini to'g'ri o'lchash uchun GVHD va relaps stavkalari alohida tahlil qilinishi kerak.

Murakkab natijalar uchun turli xil hodisalar tezligining muntazam hisoboti har bir komponentga davolashning ta'siri bir xil yo'nalishda bo'lishini ta'minlaydi; Har qanday "sifat xilma-xilligi" (ya'ni, yo'nalishdagi farqlar) kompozitsion so'nggi nuqtalardan samarasiz foydalanishga olib keladi.

EMA “har bir hodisaga davolanishning ta'sirini o'rganish uchun tavsiflovchi jamlama jadvallaridan foydalangan holda individual hodisa turlarini individual tahlil qilishni va kerak bo'lganda raqobatbardosh xavf tahlilini” tavsiya qiladi. Biroq, ko'plab tadqiqotlarning statistik kuchi etarli emasligi sababli, kompozit natijalardagi komponent hodisalaridagi sezilarli farqlarni aniqlab bo'lmadi.

Kompozit so'nggi nuqta hodisalari haqida xabar berishda shaffoflikning yo'qligi

Kardiologiya sinovlarida MACE kompozit yakuniy nuqtasi bilan birga har bir komponent hodisasi (masalan, insult, miokard infarkti, kasalxonaga yotqizish va o'lim) tez-tezligini ta'minlash odatiy holdir. Biroq, PFS va onkologiya klinik sinovlarida boshqa kompozitsion yakuniy nuqtalar uchun bu mezon qo'llanilmaydi. PFSni so'nggi nuqta sifatida ishlatgan beshta eng yaxshi onkologiya jurnallarida chop etilgan 10 ta so'nggi tadqiqotlar tahlili shuni ko'rsatdiki, faqat uchtasi (6%) o'lim va kasallikning rivojlanishi hodisalari haqida xabar bergan; Faqat bitta tadqiqot mahalliy progressiya va uzoq metastazni ajratib ko'rsatdi. Bundan tashqari, bitta tadqiqot mahalliy va uzoq progressiyani ajratib ko'rsatdi, ammo kasallik rivojlanishidan oldin o'lim sonini ta'minlamadi.

Kardiologiya va onkologiyada kompozitsion so'nggi nuqtalar uchun hisobot standartlaridagi farqlarning sabablari aniq emas. Imkoniyatlardan biri shundaki, PFS va DFS kabi kompozitsion yakuniy nuqtalar samaradorlik ko'rsatkichlari hisoblanadi. MACE xavfsizlik natijalaridan kelib chiqqan va birinchi marta perkutan koronar aralashuvning asoratlarini o'rganishda ishlatilgan. Nazorat qiluvchi organlar xavfsizlik natijalari haqida hisobot berishning yuqori standartlariga ega, shuning uchun klinik sinovlarda noxush hodisalarni batafsil hujjatlashtirishga ehtiyoj bor. MACE samaradorlikning yakuniy nuqtasi sifatida keng qo'llanilganda, har bir hodisaning miqdorini taqdim etish odatiy holga aylangan bo'lishi mumkin. Turli xil hisobot standartlarining yana bir sababi shundaki, PFS o'xshash hodisalar to'plami deb hisoblanadi, MACE esa alohida hodisalar yig'indisi hisoblanadi (masalan, insult va miyokard infarkti). Biroq, asosiy o'simta o'sishi va uzoq metastazlar, ayniqsa, klinik ta'sir jihatidan sezilarli darajada farqlanadi. Bu tushuntirishlarning barchasi spekulyativdir, ammo ularning hech biri to'liq bo'lmagan hisobotni oqlamasligi aniq. Kompozit so'nggi nuqtalardan foydalanadigan onkologik tadqiqotlar uchun, ayniqsa, kompozit yakuniy nuqta asosiy yakuniy nuqta bo'lsa yoki tartibga solish maqsadlarida foydalanilganda va kompozit yakuniy nuqta ikkilamchi yakuniy nuqta sifatida mavjud bo'lsa, komponent hodisalari haqida shaffof hisobot berish odatiy holga aylanishi kerak.